心血管疾病是威脅人類健康的一類重要疾病，患病人數(shù)逐年增加。已有的研究確定了一些標(biāo)志物來表征心血管疾?。?/span>CVD）事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如高靈敏度肌鈣蛋白T(hsTnT)、數(shù)種神經(jīng)酰胺類脂質(zhì)等。然而研究者發(fā)現(xiàn)，在血管疾病患者中10年復(fù)發(fā)性心血管疾病事件的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異，但這些標(biāo)志物對(duì)冠心病及心血管事件的患病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后并未作出明確區(qū)分。
近日，European Heart Journal雜志（IF=23.239）在線發(fā)表了題為Development and Validation of a Ceramide- and Phospholipid-based Cardiovascular Risk Estimation Score for Coronary Artery Disease Patients的研究論文。作者通過靶向分析大隊(duì)列人群中血漿和血清的神經(jīng)酰胺與磷脂酰膽堿（PCs）類代謝物與心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，建立一種新的預(yù)后脂質(zhì)評(píng)分法（CERT2），來協(xié)同預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性冠心病患者的心血管病事件，并對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)做出臨床預(yù)后。
研究材料
大隊(duì)列的血漿和血清樣本
技術(shù)方法
靶向代謝組學(xué)，定性定量分析
研究路線
研究結(jié)果
1. 樣本的選擇
在這篇文獻(xiàn)中，作者研究的樣本類型有血漿和血清兩種。研究者首先利用大隊(duì)列人群WECAC（n=3789）分析神經(jīng)酰胺與磷脂酰膽堿兩類靶向脂質(zhì)數(shù)據(jù)，建立了預(yù)后脂質(zhì)評(píng)分法，并在另外兩個(gè)隊(duì)列人群LIPID（n=5991）、KAROLA（n=1023）中驗(yàn)證了方法的可靠性。對(duì)于臨床biomarker的篩選，樣本的選擇是成功的第一步，一般要求樣本的數(shù)量盡可能的多，樣本對(duì)應(yīng)的分組盡可能細(xì)致，樣本對(duì)應(yīng)的人群盡可能有詳細(xì)的臨床參數(shù)記錄。下圖是本文用到的三個(gè)人群大隊(duì)列的詳細(xì)信息。本文中作者選取的樣本量極大，嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、詳細(xì)的臨床特征參數(shù)三大要素，因此聯(lián)合神經(jīng)酰胺與磷脂酰膽堿兩類靶向代謝物建立的預(yù)后脂質(zhì)評(píng)分法，對(duì)于預(yù)后動(dòng)脈粥樣硬化性冠心病患者的心血管病事件，具有臨床的應(yīng)用潛力。
圖一 研究隊(duì)列的詳細(xì)臨床信息
2. 利用隊(duì)列WECAC建立預(yù)后心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的脂質(zhì)評(píng)分法CERT2
作者首先選擇了WECAC隊(duì)列來建立預(yù)后心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的脂質(zhì)評(píng)分法CERT2。西挪威冠狀動(dòng)脈造影隊(duì)列（WECAC）由5209名成年患者組成，于2000年1月至2004年4月在挪威卑爾根的豪克蘭大學(xué)醫(yī)院或斯塔萬格的斯塔萬格大學(xué)醫(yī)院接受了冠狀動(dòng)脈造影。本研究?jī)H包括WECAC隊(duì)列人群中因疑似穩(wěn)定型心絞痛而接受檢查的患者，并排除hsTnT>30的受試者，共有3882名受試者進(jìn)行最終分析。其中3789例采集血漿，利用靶向代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)這些樣本中的神經(jīng)酰胺與磷脂酰膽堿兩類靶向代謝進(jìn)行定性定量檢測(cè)分析。結(jié)果如下圖所示，左欄展示的是靶向分析的48種目標(biāo)脂質(zhì)分子以及25種脂質(zhì)/脂質(zhì)比，右欄列出的是與心血管事件呈現(xiàn)顯著相關(guān)性的脂質(zhì)/脂質(zhì)比。本文研究者從這些顯著關(guān)聯(lián)的分子和分子比值中，選取了一個(gè)神經(jīng)酰胺/神經(jīng)酰胺比值、兩個(gè)神經(jīng)酰胺/磷脂酰膽堿比值和一個(gè)磷脂酰膽堿分子，聯(lián)合形成了脂質(zhì)評(píng)分法CERT2，用于預(yù)后心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。
表一 靶向代謝分析的神經(jīng)酰胺和PC分子以及用于建立CERT的指標(biāo)
3. 驗(yàn)證脂質(zhì)評(píng)分法CERT2在LIPID和KAROLA人群隊(duì)列中的預(yù)后效果
脂質(zhì)評(píng)分法在LIPID和KAROLA人群隊(duì)列中驗(yàn)證表明，CERT2能夠很好地預(yù)測(cè)心血管事件，如心血管死亡事件、心肌梗死、中風(fēng)等。例如，對(duì)于心血管死亡事件，CERT2預(yù)后95%置信區(qū)間發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratios, HRs) 在WECAC、LIPID和KAROLA隊(duì)列中分別達(dá)到1.50（1.35-1.68）、1.51（1.38-1.65）、1.62（1.32-2.00），CERT2比其他研究中標(biāo)志物的HR預(yù)后效果都要好（如下圖所示）。如果將CERT2與高靈敏性肌鈣蛋白T兩類標(biāo)志物聯(lián)合為CERT2-TnT，則預(yù)后效果進(jìn)一步增強(qiáng)，CERT2-TnT在WECAC和KAROLA隊(duì)列中分別達(dá)到1.63（1.44-1.85）、2.04（1.57-2.64）。
表二 CERT及其他標(biāo)志物在三個(gè)大隊(duì)列中的預(yù)后效果比較
4. 驗(yàn)證脂質(zhì)評(píng)分法CERT2在LIPID和KAROLA人群隊(duì)列中的預(yù)后效果
為了臨床應(yīng)用，研究者將本文CERT2選用的四種標(biāo)志物以及心血管經(jīng)典標(biāo)志物hsTnT聯(lián)合打分，形成CERT2和CERT2-TnT兩種分值，各4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，分值越高的組別預(yù)后的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越大。結(jié)果如下圖所示，CERT2評(píng)分中風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高患心血管疾病的概率也越高，其中最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)人群心血管死亡事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是最低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的3.5至5.4倍。CERT2-TnT評(píng)分也存在相同的趨勢(shì)，且最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)人群心血管死亡事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是最低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的10倍。結(jié)合性別和年齡因素，Cox統(tǒng)計(jì)法分析WECAC隊(duì)列患者的CERT2評(píng)分與心血管死亡事件相關(guān)性達(dá)0.76，CERT2-TnT評(píng)分與心血管死亡事件相關(guān)性達(dá)0.78。結(jié)合性別和年齡因素，CERT2、CERT2-TnT與心血管事件發(fā)生的相關(guān)性分別達(dá)0.65和0.66。
圖二 不同CERT2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分人群的心血管事件生存情況
結(jié)論
靶向分析發(fā)現(xiàn)有多種神經(jīng)酰胺和磷脂酰膽堿與心血管疾病發(fā)生存在較強(qiáng)相關(guān)性，將這些分子聯(lián)合為CERT2評(píng)分法，在WECAC、LIPID和KAROLA三個(gè)大隊(duì)列人群中都有很好的心血管事件預(yù)后效果，CERT2和CERT2-TnT評(píng)分法可以有效的對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)做出風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，為臨床診斷、疾病預(yù)后做出準(zhǔn)確判斷提供良好的依據(jù)和指導(dǎo)。
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